12th International mRNA Health Conference Oral Presentiation
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구조정보 기반 단백질 디자인을 통한 열역학적 안정성이 향상된 생체 적용 가능
유전자 편집 단백질 개발
기능 맞춤성 단백질 디자인 기법을 통한 유전자 편집 기능 치료제 개발 활용 기대
성균나노과학기술원 김용호 교수 · 강은성 연구원
성균나노과학기술원/나노공학과 김용호 교수 연구팀(제1저자 강은성 박사, 약학과 현재경 교수, ㈜아임뉴런 Trung Thanh Thach 박사)은 구조 기반 단백질 디자인 기술과 Cryo-EM 구조 분석 기법을 사용하여 열역학적 안정성이 향상된 생체 적용 가능 유전자 편집 단백질(sdCas9)을 개발했다고 밝혔다.
기존 연구의 문제점: CRISPR/Cas는 3세대 유전자 가위로, RNA를 통해 DNA 서열을 인지하여 기존 유전자 가위들보다 뛰어난 성능을 발휘하며 차세대 의학, 약학, 생물학, 생명공학 등 다양한 분야에 새로운 패러다임을 제시하고 있다. 특히, 인간 질병에 따른 병리학과 유전학의 연관성이 점차 규명됨에 따라, 안전하고 효율적인 유전자 교정 기술은 난치병 치료 및 난치성 질환에 대한 새로운 돌파구로 부각되고 있다.
그러나 2012년 CRISPR/Cas 기작이 밝혀진 이후, 큰 단백질 크기, 타겟 서열이 아닌 다른 유전자를 타겟할 수 있는 오프 타겟 효과, PAM 서열에 대한 의존성 등의 한계점으로 인해 현재까지 CRISPR/Cas 시스템을 이용한 치료제 개발과 임상 적용에 어려움이 있다. 특히 큰 단백질 크기로 인한 전달 효율, 열역학적 불안정성으로 인한 약동학/약리학적 한계 및 생체 안정성의 문제는 실제 치료제 기술로서의 활용을 어렵게 만든다.
<구조정보 기반 단백질 디자인 기술을 통한 재설계 방식과 초저온 전자현미경을 통한 유전자 편집 단백질 구조분석>
연구 내용 및 우수성: 해당 연구는 구조 기반 단백질 디자인 기술과 초저온 전자 현미경법 (Cryo-EM)을 활용하여 자연계에서 발견되는 유전자 편집 단백질의 기능적 측면에 따라 도메인별 열역학적 안정성을 분석하고, 불안정한 단백질의 도메인을 재설계함으로써 크기가 작아진 유전자 편집 단백질을 제작했을 뿐만 아니라, 생체 안정성 및 기능성을 혁신적으로 향상시켰다. 또한 디자인된 유전자 편집 단백질을 Cryo-EM을 통해 재설계된 단백질의 안정성, 유전자와의 결합 방식을 원자 수준에서 규명하였다.
특히, 본 연구에서 디자인된 유전자 편집 단백질은 유전자 간섭(interference) 시스템으로 활용하여, 인간유래 세포 뿐만 아니라 약물 전달이 힘든 장기인 뇌와 근육에서의 향상된 단백질 발현 억제 기능을 보여줌으로써, 기존 유전자 편집 기술의 한계를 극복하고, 중추신경계와 관련된 다양한 뇌 질환 및 희귀 질환에 대한 임상 응용 가능성을 높여줄 수 있는 혁신적인 결과를 보여주었다.
해당 연구는 성균관대학교 공동기기원 초저온 전자현미경 센터와 ㈜아임뉴런 바이오파운드리 생산기술을 통하여 진행된 연구로써, 본 연구를 주도한 김용호 교수는 “구조 기반 분자 동역학 계산법 및 초저온 전자현미경을 통한 구조학적 규명, 실험적 검증을 통한 단백질 정밀 설계 기술은 향후 질환 기초 연구 및 단백질 치료제 개발과 같은 응용 연구에 광범위하게 활용될 수 있을 것”이라며 “유전자 편집 기술의 실제 치료제 사용을 위한 목표 지향적 단백질 디자인 기술로써 활용 될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
또한 “바이오파운드리 기술을 통한 합성생물학 기반의 목적 지향적 단백질 설계와 초저온 전자현미경 같은 최첨단 기술의 융합은 미래 신약 산업을 선도하는 근간 기술이 될 것"이라고 강조하였다.
<마우스 뇌세포 타겟 전달 효율 및 유전자 억제 효과>
논문 정보: 해당 연구결과는 성균관대학교에 신규 구축된 초저온 전자 현미경을 기반으로 수행된 첫 결과로써, 기초과학연구원, 과학기술정보통신부가 추진하는 한국연구재단 개인기초연구사업, 원천기술개발사업(미래유망융합파이오니어사업) 및 ㈜아임뉴런의 지원으로 수행되었으며 재료분야 최고 권위의 국제 학술지인 Advanced Materials에 6월 22일에 게재되었다.
※ 논문명: Structure-Guided Engineering of Thermodynamically Enhanced SaCas9 for Improved Gene Suppression
※ 저자명: 강은성 박사 (제1저자, 성균관대학교), Trung Thanh Thach (교신저자, ㈜아임뉴런), 현재경 교수 (교신저자, 성균관대학교), 김용호 교수 (교신저자, 성균관대학교)
※ 저널: Advanced Materials(IF: 27.4)
※ 논문 링크: https://doi.org/10.1002/adma.202404680
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